細胞は常にタンパク質を合成し、不要になったものを分解してバランスを保っています。その分解過程がエネルギー（ATP）を使い、ユビキチンという76個のアミノ酸からなるペプチドを目印にすることを、3人の研究者は解明しました。ユビキチンが多数連結されるポリユビキチン鎖が付くと、プロテアソームという筒状酵素複合体がターゲットを取り込み細断します。この機構は細胞周期の調整、DNA修復、免疫応答などにも使われ、異常が起こるとがんや神経変性疾患につながります。研究成果は分子生物学や創薬研究に大きなインパクトを与え、現在ではプロテアソーム阻害剤が多発性骨髄腫の治療薬として臨床応用されています。細胞が「作る」と「壊す」をどう制御するかという根本問題に答えを与えた点が、ノーベル賞に値しました。

ユビキチン依存的タンパク質分解系（UPS）は三段階酵素カスケード（E1活性化酵素、E2伝達酵素、E3リガーゼ）によって標的選択性と反応速度を両立させています。まずE1がATPを加水分解しユビキチンのC末端を活性化、チオエステル結合を形成します。活性化ユビキチンはE2へ転移し、続いて基質選択を担うE3がE2‐ユビキチンと基質タンパク質を足場上で会合させ、ε‐リジンへイソペプチド結合でユビキチンを連結します。リジン48などで鎖長が4残基を超えるとプロテアソーム認識シグナルとなり、AAA+ ATPアーゼ環を備えた19Sキャップによって基質が展開され20S中空コアへ送達されます。UPSはサイクリン分解による細胞周期制御、p53の量的調節、MHCクラスI抗原提示用ペプチド生成など多岐に及びます。さらにユビキチン様修飾（SUMO、NEDD8）とのクロストークが翻訳後修飾ネットワークを形成し、シグナル伝達の多層的制御を可能にします。本研究はエネルギー依存分解という当時のパラドックスを解消し、翻訳後修飾研究の礎を築きました。

チカノーバー、ハーシュコ、ローズは1978‐83年の一連のin vitro解析で、ATP依存的プロテオリシスがユビキチン転移による多段階過程であることを実証した。彼らは熱安定画分APF-1を単離し、その共有結合修飾体が高分子基質に付加されることを示し、リジン48を介したポリユビキチン鎖が分解シグナルであるという概念を提唱した。以降の研究でE1（UBA1）、多数のE2（UBC系）および数百のE3リガーゼ（RING, HECT, RBR型）が同定され、特異性決定因子としてE3が中心的役割を果たすことが確立した。プロテアソームはα₇β₇β₇α₇の四重環構造をとり、βサブユニットのN-Thr活性部位がペプチド結合を加水分解する。UPS機能不全はERストレス応答、ユビキチン正味濃度、deubiquitinase活性の破綻を通じて細胞毒性を誘発し、がん、パーキンソン病、筋萎縮症の病態形成に関与する。臨床ではBortezomib、Carfilzomib等の26S阻害剤や、PROTAC技術によるE3ハイジャック型創薬が進む。UPSはまたオートファジー経路と協調してプロテオスタシスネットワークを形成しており、セパレーゼ阻害やNEDD8活性化酵素阻害剤(MLN4924)など次世代標的が検証中である。