2015年ノーベル化学賞
受賞理由
DNA修復の仕組みの研究
受賞者
スウェーデン, 
イギリス
アメリカ合衆国
アメリカ合衆国, 
トルコ
解説
私たちの体の中にあるDNAは、巨大な設計図のようなものです。けれども、日なたにいるときの紫外線や、体の中で起こる化学反応によって毎日たくさん傷つきます。トマス・リンダールさん、ポール・モドリッチさん、アジズ・サンジャルさんは、細胞がそのキズをじょうずに直すしくみを見つけました。これは、おもちゃが壊れたときに職人さんが部品を取りかえて元どおりにするのに似ています。おかげで、わたしたちは長いあいだ健康でいられます。彼らの発見は、がんの治療法を考える手がかりにもなっています。
関連キーワード
DNA修復
生体がDNA損傷を検出し修復する一連の反応の総称です。塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、ミスマッチ修復など複数の経路があります。これらは突然変異率を低減し、ゲノムの安定性を保ちます。損傷タイプごとに異なる酵素集合体が動員されます。がん治療では逆に修復を阻害して腫瘍細胞を選択的に殺す戦略が用いられます。
塩基除去修復
主に化学変性した単一塩基を除去する修復経路です。DNAグリコシラーゼが損傷塩基を切り取り、APエンドヌクレアーゼが骨格を切開します。DNAポリメラーゼとリガーゼが正しい塩基を埋め込み、鎖を再結合します。短鎖(1ヌクレオチド)と長鎖(2–10ヌクレオチド)の二つのサブパスウェイがあります。酸化ストレスや脱アミノ化で生じる損傷に必須の防御機構です。
ヌクレオチド除去修復
紫外線や化学発がん物質で生じる大きなDNAゆがみを取り除く経路です。損傷認識複合体が異常を検知し、二重切断で12–30ヌクレオチドのオリゴを切り出します。DNAポリメラーゼがギャップを合成し、リガーゼが閉じます。ヒトではXPA～XPGなど30種以上のタンパク質が協調します。異常が起こると色素性乾皮症など重度の日光過敏症を引き起こします。
ミスマッチ修復
DNA複製で生じる誤った塩基対を修正します。MutSがミスマッチを検出し、MutLがシグナルを伝達して新生鎖を切断します。エキソヌクレアーゼが誤った領域を除き、DNAポリメラーゼとリガーゼが正鎖を再合成します。ヒトでの欠損は遺伝性大腸がんの主要原因です。MMR欠損腫瘍は高変異負荷で免疫療法感受性が高いことが知られています。
ゲノム安定性
細胞が遺伝情報を正確に維持する能力を指します。DNA修復、複製チェックポイント、染色体分配機構が連携して保たれます。安定性が損なわれると突然変異や染色体異常が蓄積します。これは老化を加速し、がん発症リスクを高めます。修復経路の研究は、ゲノム安定性の維持メカニズムを理解する土台となります。
突然変異
DNA塩基配列に生じる永久的な変化です。利点をもたらすこともあれば、病気の原因になることもあります。修復機構が故障すると突然変異率が大幅に上昇します。紫外線や化学物質は突然変異を誘発する代表的要因です。がん細胞はしばしば修復欠損により高頻度の突然変異を保持します。
PARP阻害剤
DNA一重鎖切断修復に関与するPARP酵素を阻害する抗がん剤です。BRCA遺伝子欠損腫瘍では相同組換え修復も失われているため、PARP阻害で致死的DNA損傷が蓄積します。これは“合成致死”の概念に基づく治療法です。オラパリブなどが承認薬として使用されています。DNA修復を標的にした精密医療の代表例とみなされています。
DNA損傷応答
DNA損傷を感知し、細胞周期停止、修復、アポトーシスなどを統合的に制御するシグナル網です。ATM、ATR、CHK1/2などのキナーゼが中心的役割を担います。応答が適切であればゲノムは維持されます。過度の損傷や応答失敗は細胞死や腫瘍化を招きます。DDRはがん治療の重要な標的領域となっています。