麻痺性痴呆は進行梅毒が中枢神経系を冒すことで起こり、20世紀初頭には死に至る不治の病とされていました。当時の医師は高熱が感染症を抑えることを経験的に知っており、ワーグナー＝ヤウレックはその着想を体系的に検証しました。彼は熱源としてマラリア（Plasmodium vivax）を選び、患者に接種しておおむね41℃前後の発熱を繰り返させました。発熱後にキニーネでマラリアを駆逐すると、約3割の患者が長期寛解を得るという当時としては驚くべき成績が得られました。この研究は「熱療法」という治療概念を精神医学に導入し、抗生物質が登場するまで標準的治療として用いられました。社会的にも「精神病は治療できる」という希望を示し、精神科医療のあり方を大きく変えました。

ワーグナー＝ヤウレックの研究は、19世紀末から注目されていた「発熱と免疫活性化」の関係を臨床に応用した点で画期的である。彼が対象とした麻痺性痴呆はTreponema pallidumによる脳実質の慢性炎症で、当時の水銀療法やサルバルサンでも奏功率は低かった。Plasmodium vivaxは比較的致死率が低く、定期的に高熱を引き起こすため、発熱療法の熱源として適していた。1917年から1921年にかけて実施された臨床試験では、223例中の約60％で症状改善、20〜30％で実質的寛解が報告された。発熱によるサイトカイン産生亢進や脳血流量増加がTreponemaの増殖を阻害したと推測されているが、正確なメカニズムは今なお議論が続く。さらに本療法は精神科入院施設で実施可能であり、隔離病棟から治療病棟への転換を促した社会的意義も大きい。一方で、合併症として重度の高熱による脳損傷やマラリアによる溶血などが一定割合で発生し、療法のリスク管理が課題となった。ペニシリンの量産が始まった1940年代以降、マラリア療法は急速に廃れたが、「生物学的精神医学」の先駆けとして歴史的価値を持ち続けている。現代の温熱療法や免疫療法の研究者は、この古典的実験から炎症・熱・免疫系の相互作用に関する多くのヒントを得ている。

ワーグナー＝ヤウレックは1900年代初頭から熱原誘導による精神疾患治療を検討し、1917年6月14日に最初のマラリア接種例を報告した。接種には血液塗抹でPlasmodium vivax寄生率を確認した新鮮血を用い、連続発熱曲線をモニタリングしながら四回程度の熱発作を誘導した。治療効果判定は臨床症状スコアとCSFワッセルマン反応陰転化を主要指標とし、32～35％で完全寛解、40％超で有意改善を示した。当時の統計解析は限定的であったが、本人はトライアル数十例規模でp<0.05相当の差を主張しており、後年のメタ解析でもオッズ比2.5程度が報告されている。病理組織学的には、熱ストレス後の神経膠細胞活性化とTreponema抗原量の減少が示され、熱ショックタンパク質の誘導が関与するとの説が提示された。併用治療としてキニーネ 4×0.25g/日経口投与が標準化され、重症熱発作時には冷水擦過とフェノバルビタール静注が行われた。1920年代末にはプラズモディウム株のアッテネーション技術が進み、致死率は当初の15％から3％未満に低下した。しかしペニシリン導入後はBenefit-Risk ratioが逆転し、WHOも1950年代に本療法を推奨リストから除外した。それにもかかわらず、本研究はサイコネフロロジーの端緒となり、免疫介在性精神疾患モデルの成立に寄与したと評価されている。近年のIL-6／TNF-α誘導性行動変容研究は、ワーグナー＝ヤウレックの臨床観察を基礎データとして再評価する動きもある。