1992年ノーベル生理学・医学賞
受賞理由
生体制御機構としての可逆的タンパク質リン酸化の発見
受賞者
スイス, 
アメリカ合衆国
アメリカ合衆国
解説
私たちの体の細胞にはたくさんのたんぱく質が働いています。フィッシャーさんとクレープスさんは、たんぱく質にリン酸という小さな“しるし”を付けたり外したりすると、その働きがオン・オフのように切り替わることを見つけました。リン酸が付くとたんぱく質は元気に働き、外れると休みます。このスイッチのおかげで、細胞はエネルギーづくりや筋肉の動きなどを正しく調節できます。この仕組みを理解することで、病気の原因を探したり新しい薬を作ったりできるようになりました。
関連キーワード
タンパク質リン酸化
ATPのリン酸基が酵素によってタンパク質のセリン、スレオニン、チロシン残基に共有結合する化学反応である。電荷と立体構造が変化し、酵素活性や結合能が劇的に変わる。可逆性が高く、ホスファターゼにより迅速に解除できるため、生体内スイッチとして機能する。シグナル増幅と時間的制御を同時に達成できる点が特徴で、代謝、細胞周期、免疫応答など幅広い現象を統合している。異常なリン酸化はがんや神経変性疾患の原因となることが多い。
プロテインキナーゼ
リン酸化を実行する酵素群で、ヒトには500種類以上存在する。構造的には触媒ドメインにATP結合部位と活性ループを備え、調節サブユニットやリン脂質結合ドメインを介して活性制御を受ける。受容体型チロシンキナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ、二成分系ヒスチジンキナーゼなど多様なサブファミリーが知られる。キナーゼカスケードはシグナルを段階的に増幅し、小さな刺激でも大きな応答を引き起こす。多くの低分子阻害剤が製剤化されており、がん治療薬の主力クラスとなっている。
ホスファターゼ
リン酸化を解除する酵素で、細胞内のリン酸化状態をバランスさせる役割を担う。PP1、PP2Aのようなセリン／スレオニンホスファターゼと、PTP1Bのようなチロシンホスファターゼに大別される。触媒機構は金属イオンやシステイン残基の求核攻撃を利用するタイプが多い。局在やサブユニット構成が多彩で、特定の基質を選択的に脱リン酸化する。過剰活性化はサイトカイン抵抗性やがん抑制遺伝子機能の低下に関与し、阻害剤・活性化剤の創薬が進む。
ATP
アデノシン三リン酸は細胞の主要エネルギー通貨であり、キナーゼ反応ではリン酸供与体として機能する。γ位リン酸が転移されるとADPに変換され、エネルギーが放出される。細胞は解糖系や酸化的リン酸化でATPを再生し、高い回転率を維持する。ATP濃度はシグナル感知や代謝フラックスの指標としても利用される。リン酸化反応の速度はATP濃度に依存するため、エネルギー状態とシグナル伝達が密接に結びついている。
シグナル伝達
外部刺激を細胞内の化学変化に変換し、転写制御や代謝調節などの応答を引き起こすプロセスの総称である。リン酸化は最も汎用的なスイッチとして機能し、受容体活性化から細胞核への情報伝搬を担う。多段階のキナーゼカスケードはノイズを除去し、デジタル様のオン／オフ応答を形作る。負のフィードバックやクロストークにより、系は高い頑健性と可塑性を両立している。異常なシグナル伝達はがん、自己免疫、代謝疾患などの病態基盤となる。
グリコーゲンホスホリラーゼ
フィッシャーとクレープスが研究対象とした酵素で、グリコーゲンをグルコース-1-リン酸に分解する鍵反応を担う。a型（リン酸化型）は高活性、b型（非リン酸化型）は低活性で、リン酸化の教科書的モデルとされる。筋肉運動時にa型へ迅速に転換され、エネルギー供給を増大させる。構造は二量体でアロステリック調節も受けるため、代謝制御のモデル系として重宝される。近年は糖尿病治療標的としても再注目されている。
cAMP依存性プロテインキナーゼ（PKA）
アデニル酸シクラーゼ産生物質cAMPによって活性化されるキナーゼで、ホルモン応答系の中心に位置する。触媒サブユニットが調節サブユニットと解離して活性化し、数百種類の基質をリン酸化する。フィッシャーらの研究は、PKAがホスホリラーゼキナーゼをリン酸化し代謝を制御することを示した。PKAはCREB転写因子のリン酸化を通じて遺伝子発現も調節し、長期記憶形成など神経機能に寄与する。異常活性は内分泌腫瘍や心不全の一因となる。
ポスト翻訳修飾
タンパク質合成後に生じる化学修飾の総称で、リン酸化、メチル化、ユビキチン化など多様な種類がある。修飾によって機能、多量体化、細胞内輸送、分解速度が変わり、細胞の応答性を高める。リン酸化は可逆で迅速な制御を提供する代表例。オミクス技術の発展により、PTMネットワークの動態解析が可能となり、疾病バイオマーカー探索にも応用されている。不適切なPTMはシグナル伝達エラーやタンパク質凝集を引き起こし、病因となる。
セリン／スレオニン／チロシン残基
タンパク質中でリン酸化を受けやすいアミノ酸残基である。側鎖にヒドロキシル基（–OH）があり、リン酸基とのエステル結合を形成できる。キナーゼは基質特異配列を認識し、これらの残基に選択的にリン酸を付加する。リン酸化が起こると立体構造や相互作用面が変化し、機能のスイッチが入る。哺乳類ではセリン／スレオニンリン酸化が大部分を占めるが、チロシンリン酸化はシグナル伝達の“マスターキー”として重要性が高い。
病態生理
正常な生理機構が破綻して病気に至る過程を研究する学問分野である。リン酸化の異常は、がんにおける過剰増殖シグナル、インスリン抵抗性、神経変性など多彩な病態を引き起こす。キナーゼ遺伝子の変異やホスファターゼの抑制が原因となることが多い。病態生理の解明は、標的治療薬やバイオマーカー開発の基盤になる。フィッシャーとクレープスの成果は、リン酸化異常を病気と結びつける概念を提供し、現代医学研究の指針を築いた。