染色体の末端は複製のたびに短くなるという“末端複製問題”が長年の謎でした。受賞者たちはテトラヒメナという単細胞生物や酵母を使い、末端に並ぶ短いDNA配列がテロメアであり、そこへテロメラーゼが新たな塩基を付け足すことで問題を解決していることを証明しました。テロメラーゼはRNAを鋳型にしてDNAを伸ばす特殊なリボ核タンパク質酵素です。この仕組みはヒトを含むあらゆる真核生物に保存され、テロメアが短くなりすぎると細胞は分裂を停止し老化状態（複製老化）へ入ります。テロメア維持はがんの無限増殖や幹細胞の自己更新にも関わるため、医学・薬学への応用が期待されています。

テロメアは5′-TTAGGG-3′の反復配列からなり、真核染色体の二本鎖DNAの末端に数キロ塩基対にわたり存在します。複製時、ラギング鎖合成ではRNAプライマーが除去された後端が埋めきれず、理論的には分裂ごとに50–200 bp短縮します。テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）と内在性RNA（TERC）から成るテロメラーゼ複合体は、TERCに含まれるCAAUCCCAA…配列を鋳型としてdNTPを一塩基ずつ付加し、Gリッチな3′突出鎖を再延長します。延長後はDNAポリメラーゼα/プライマーゼが相補鎖を合成し、最終的にShelterin複合体（TRF1/2・POT1など）が結合してTループ構造を形成し核酸分解酵素やDNA修復系から末端を隠蔽します。テロメア短縮は複製老化やゲノム不安定化を誘導し、がん抑制に寄与する一方、テロメラーゼ再活性化は腫瘍細胞の90%以上で観察され治療標的となっています。またテロメア長は幹細胞機能・組織再生・加齢性疾患に対するバイオマーカーとして研究が進んでいます。

末端複製問題を解決する機構を解明した本研究は、テロメア配列の進化的保存性とtelomerase RNP の新規性を示した点で画期的である。Greider & Blackburn により同定されたTetrahymena telomeraseは、TERT触媒サブユニット・TER RNA・Smタンパク質・p65などから成り、BRETを用いた解析では1サイクルで6塩基をプロセス的に伸長した後、転座して再び伸長するモデルが支持される。RNA鎖に存在するテンプレート境界配列と領域IV/Vの二次構造は正確なリピート数制御に必須であり、酵母EST1/3およびヒトTCAB1がin vivo リクルートに協調する。加えて、Shelterinの構成因子TIN2/TPP1はPOT1と協調してtelomeraseへのアクセシビリティを調節し、POT1-OBフォールドはTelSSBとして一本鎖DNAを選択的に被覆する。近年はTERTの非正統機能としてWnt/β-catenin転写活性化、ミトコンドリア局在、RMRPとのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性などが報告され、テロメア生物学はゲノム安定性のみならずエピジェネティクス、代謝、発生プログラムと多層的に交差することが明らかとなった。