2013年ノーベル生理学・医学賞

受賞理由

細胞内で生成されたタンパク質を細胞核などの目的の場所まで運ぶ仕組み(小胞輸送)の解明

受賞者

ランディ・シェクマン
ランディ・シェクマン

アメリカ合衆国アメリカ合衆国

ジェームズ・ロスマン
ジェームズ・ロスマン

アメリカ合衆国アメリカ合衆国

トーマス・スードフ
トーマス・スードフ

アメリカ合衆国アメリカ合衆国

解説

私たちの体の細胞の中では、たくさんのたんぱく質が毎日つくられています。作られたたんぱく質は郵便屋さんの手紙のように、それぞれ決められた場所へ届けられなければ働けません。その配達に使われる小さなふくろが小胞です。ノーベル賞を受賞した三人の科学者は、この小胞がどこへ向かい、どうやってふくろを開けるかを見つけました。おかげで脳が信号を送ったり、体がホルモンを出したりできる仕組みがわかりました。もしこのしくみがこわれると、信号が伝わらず病気になることがあります。研究は将来の治療法のヒントにもなっています。

関連キーワード

小胞輸送

小胞輸送は膜で包まれた小胞が細胞内外を移動して荷物を届ける仕組みである。出芽、移動、係留、融合の4段階から成り、真核細胞の区画化を支える。神経伝達物質やホルモン分泌など瞬時性が要求される反応も含む。輸送経路の異常は糖尿病や免疫不全、神経疾患を引き起こす。研究はドラッグデリバリーや合成生物学にも応用されている。

SNAREタンパク質

SNAREはシンタキシンなどのt-SNAREとシナプトブレビンなどのv-SNAREに大別される。4本鎖ヘリックスバンドルを形成して2枚の膜を近接させ、融合孔を生成する。NSF/αSNAPによって解離し再利用されるリサイクリング機構を持つ。30種類以上が存在し、それぞれが特定の輸送経路に対応して特異性を担保する。毒素による切断や遺伝子変異は重篤な神経症状をもたらす。

SEC遺伝子

SEC遺伝子は酵母の小胞輸送変異体から同定された23個の遺伝子群である。sec23やsec24はCOPIIコートを形成し、sec17とsec18は融合を制御する。シェクマンの解析により輸送経路の段階的モデルが構築された。多くのSEC遺伝子は哺乳類で保存され、SNAREやCOPIIのサブユニットとして機能する。ヒトでは対応遺伝子の変異が発達障害や免疫疾患と関連する。

ゴルジ体

ゴルジ体は平たいシスチルナのスタック構造を持つ細胞小器官で、タンパク質の糖鎖修飾と仕分けを行う。順行性および逆行性の小胞輸送が絶えず出入りし、正確なSNARE組成が維持される。ロスマンのin vitro系ではVSV-Gがゴルジ内を移動する過程が指標として用いられた。COPI被覆小胞がゴルジ内リサイクリングを担い、酵母ではsec21などが必須である。ゴルジの機能障害は先天性糖鎖異常症や神経変性を引き起こす。

シナプス小胞

シナプス小胞は神経終末に多数存在する直径約40nmの小胞で、神経伝達物質を蓄える。活動電位により電位依存性カルシウムチャネルが開き、Ca2+流入が融合を誘導する。v-SNAREであるシナプトブレビンとt-SNAREであるシンタキシン・SNAP-25が複合体を作り、瞬時に放出が起こる。スードフは小胞膜タンパク質シナプトタグミンをカルシウムセンサーとして同定した。異常はてんかんやパーキンソン病の病態に関与する。

カルシウムイオン

Ca2+はシグナル分子として多彩な細胞応答を制御する。シナプスでは膜電位の変化に続いて急激に濃度が上昇し、シナプトタグミンのC2ドメインに結合して融合を活性化する。膵β細胞ではインスリン顆粒の開口放出を制御する。過剰なCa2+は細胞障害やアポトーシスを引き起こすため厳密な制御機構が存在する。Ca2+の操作は光遺伝学や薬理学的研究で重要なツールとなっている。

シナプトタグミン

シナプトタグミンは2つのC2ドメインを持つシナプス小胞膜タンパク質で、Ca2+センサーとして機能する。Ca2+結合により負電荷を帯びる脂質やSNARE複合体と相互作用し、融合を急速に開始させる。約17のアイソフォームが知られ、分泌の速度や組織特異性を多様化させている。ノックアウトマウスでは神経伝達の同期性が失われ、ミニ放出が増加する。ヒトではSYT1変異が発達障害を引き起こすことが報告されている。