2017年ノーベル生理学・医学賞
受賞理由
概日リズムを制御する分子メカニズムの発見
受賞者
アメリカ合衆国
アメリカ合衆国
アメリカ合衆国
解説
私たちの体は朝になると目が覚め、夜になると眠くなります。この1日のリズムは「体内時計」と呼ばれます。2017年のノーベル賞を受けた3人の科学者は、体内時計がどんな仕組みで動くかを調べました。彼らはショウジョウバエという小さなハエを使い、「period」という遺伝子を見つけました。この遺伝子が作るたんぱく質は、時計の針のように増えたり減ったりして時間を刻みます。たんぱく質が多くなると自分の遺伝子のスイッチを止め、少なくなるとまた動き出すので、約24時間のサイクルが生まれます。このしくみが人間を含む多くの生き物にも共通していることが分かり、体内時計のひみつがぐっと明らかになりました。
関連キーワード
概日リズム
およそ24時間周期で繰り返される生理的・行動的変化の総称。地球の自転に同期しており、睡眠覚醒サイクル、ホルモン分泌、体温変動などを制御する。外部刺激が無い恒常条件でも持続する点が特徴で、光や温度などの同調因子（zeitgeber）によって位相が調節される。植物から細菌まで幅広い生物に保存され、進化的に有利と考えられている。リズムの乱れは肥満、糖尿病、がん、精神疾患など多様な疾患リスクを高めることが報告されている。
period遺伝子
ショウジョウバエで最初に同定された時計遺伝子。PERタンパク質をコードし、その量が多くなると自らの転写を抑制する負のフィードバックを行う。ナンセンス変異では無リズム、ミスセンス変異では短周期・長周期が生じることがクラシック実験で示された。哺乳類ではPER1〜PER3が同系統遺伝子として機能し、睡眠位相症候群の原因変異も報告されている。ペリオドの研究は分子時計モデルの礎となり、多くの後続遺伝子の発見を導いた。
タイムレス遺伝子
Youngらにより発見された時計遺伝子で、TIMタンパク質を産生する。TIMはPERと相互作用して複合体を形成し、核内局在を促進して転写抑制を完成させる。光刺激に応答するCRYタンパク質がTIMを分解標的とすることで、外部光シグナルが時計に入力される。tim変異体ではPERリズムが失われ、行動が無周期化する。哺乳類ではTIM機能は部分的にCRYタンパク質が代替していると考えられている。
転写・翻訳フィードバックループ
時計遺伝子のmRNA転写とタンパク質翻訳が自己抑制的に結合し、時間遅延を伴う閉じたループを形成するモデル。ショウジョウバエではPER/TIM、哺乳類ではPER/CRYが負のアームとして働き、CLK/CYCやCLOCK/BMAL1が正のアームとして遺伝子転写を駆動する。タンパク質のリン酸化、ユビキチン化、核外輸送などの後成的修飾が24時間という長い周期を実現するための遅延素子として機能する。TTFLは植物・菌類にも拡張して適用できる普遍的原理である。非転写型時計（例：シアノバクテリアKaiC系）との比較研究が時計研究の新たな潮流を生んでいる。
時計遺伝子
概日周期の発生や維持に必須な遺伝子群の総称。per, tim, clock, cycle, doubletime, cryptochrome などが含まれる。これらは互いに転写・翻訳レベルで相互制御し、複合体を形成してリズムを生成する。哺乳類ではCLOCK, BMAL1, PER, CRY, CK1δ/ε などが中心的役割を担う。時計遺伝子は代謝経路や細胞周期遺伝子ともクロストークし、全身の時間統御ネットワークを形成する。ヒト疾患と関連づけられる変異が次々に同定され、個別化医療への応用が期待されている。
ショウジョウバエ
遺伝学モデル生物として100年以上研究されている双翅目昆虫。短い世代時間、豊富な突然変異系統、詳細な遺伝地図が利点。BenzerとKonopkaによるclock mutantの行動解析が時計遺伝子研究の幕開けとなった。中枢神経系に約150個の時計ニューロンが存在し、PER/TIMリズムを示す。ヒトと多くのホモログ遺伝子を共有し、薬剤スクリーニングや神経行動学のプラットフォームとしても用いられる。
視交叉上核
哺乳類脳の視床下部に存在する左右一対の小核で、全身の概日時計を統括する“マスター時計”。網膜からの光情報を受け取り、神経活動とホルモン分泌を通じて末梢組織の時計を同調させる。約2万個の神経細胞が電気的および化学的シグナルで結合し、細胞間同期を維持する。SCN除去動物では行動リズムが消失するが、末梢臓器には自律的リズムが残ることから、階層的時計ネットワークの頂点と位置づけられる。ヒトでは時差ぼけやシフトワークに伴う時計再設定の遅延が健康影響を及ぼす。