酸素は細胞呼吸でATPを生成するために不可欠ですが、組織内の酸素濃度は運動・出血・高地などで大きく変動します。ケリン、ラトクリフ、セメンザは、細胞が酸素分圧の変化を検知し、遺伝子発現を調節する一連の経路を解明しました。彼らが中心的に研究したHIF-1αは、酸素が十分あるときには分解され、不足すると安定化して核内に蓄積します。この切り替えを行う鍵酵素はプロリン水酸化酵素（PHD）とVHLタンパク質で、酸素を使ってHIF-1αに目印を付け、ユビキチン-プロテアソーム系で分解します。HIFが活性化するとエリスロポエチン遺伝子が転写されて赤血球生産が促進され、さらに血管新生や糖代謝の経路も変化します。低酸素応答はスポーツ時の持久力や胎児の発育にも重要で、がん細胞が酸素不足の環境で増える際にも利用されます。研究成果は貧血治療薬（PHD阻害薬）やがん治療薬（HIF阻害薬）の開発に直接つながり、医療への社会的インパクトが大きいです。生命がどのように環境変化に合わせて遺伝情報を使い分けるかを示した好例として、生物・化学・医学の学際的理解を促します。

低酸素誘導因子（HIF）はbHLH-PAS型転写因子で、酸素依存的に制御されるαサブユニット（HIF-1α, HIF-2α/EPAS1など）と構成的に発現するβサブユニット（ARNT）からなるヘテロダイマーである。常酸素状態では、PHD1–3がHIF-αのODD領域に存在するプロリン残基を水酸化し、VHL E3リガーゼ複合体によるユビキチン化とプロテアソーム依存的分解を誘導する。酸素欠乏時には酵素反応に必須のO2が不足するため水酸化が停止し、HIF-αは安定化して核へ移行しARNTと二量体を形成する。さらにFIH-1によるAsn803の水酸化が阻害され、p300/CBPとの相互作用が回復することで転写活性が増強される。HIFターゲット遺伝子は300を超え、EPO、VEGF、GLUT1、LDHAなどが含まれ、造血、血管新生、代謝リプログラミングなど多面的な適応を引き起こす。ケリンはVHL病の研究からHIFの分解機構にアプローチし、ラトクリフは細胞の酸素応答とVHL-HIF経路を結び付け、セメンザはHIFそのものの単離・クローニングを成し遂げた。これらの成果により、PHD阻害薬（ロキサデュスタット等）による腎性貧血治療やHIF-2α選択的阻害薬（Belzutifan等）によるVHL関連腎癌治療が臨床応用された。低酸素応答は心筋虚血、脳梗塞、慢性炎症、腫瘍微小環境などの病態生理を統合的に説明し、創薬ターゲットとして高い汎用性を示す。また高地適応や発生生物学における形態形成、免疫代謝などの基礎研究にも波及効果をもたらし、分子生理学の重要なパラダイムとなった。研究手法としてはEMSAやChIP解析、質量分析、遺伝子欠損マウス、臨床サンプルの分子病理解析など幅広い技術が統合的に用いられた。

HIF-αの4-プロリン水酸化はFe(II)および2-オキソグルタル酸依存性のPHD1–3によって触媒され、Km(O2)は約230–250 µMで生理的pO2域に適合する速度論的センサーとなる。VHLはSOCS-box様モチーフを介してelongin B/C-CUL2-RBX1複合体と会合し、HIF-αにK48連結ユビキチン鎖を付加して半減期を約5分に短縮する。FIH-1はAsn803を水酸化し、p300 CH1ドメインとの相互作用を阻害するが、Km(O2)がPHDより高いことから酸素階調応答の第二段階として機能する。ラトクリフらはハイドロキシプロリンを含むHIF-αペプチドのVHL結晶構造を解析し、VHL Tyr98/Ser111との水素結合ネットワークが高親和性を担うことを示した。がん微小環境では2-ヒドロキシグルタル酸がPHD/FIHを競合阻害し偽低酸素状態を誘導、腫瘍進展に寄与する。第III相段階のPHD阻害剤ではオフターゲット効果が懸念されるが、RNA-seqでは誘導遺伝子がHIFターゲットにほぼ限定されることが示唆されている。HIF-2α阻害剤BelzutifanはPAS-Bドメイン内腔を占有し二量体化を阻害するが、G323E変異による耐性が報告されている。今後は酸素感知系とmTOR/AMPK経路のクロストークや低酸素誘導リボゾームリモデリングの解明が重要課題となる。