ウッドワードは20世紀前半に確立しつつあった有機合成技術を飛躍的に高め、複雑天然物の「全合成」を次々と成功させました。全合成とは、石油などの安価な原料から多段階反応を経て自然界の分子を完全に人工的に作ることを指します。彼は分子を部分ごとに分解して逆算する「レトロシンセシス」の考え方を導入し、保護基や官能基変換を駆使した経路設計で驚異的な収率を実現しました。これによりコレステロール、ストリキニーネ、ビタミンB12など、当時「不可能」と言われた分子を合成し、医薬品研究の幅を大きく広げました。また立体化学を厳密に制御する手法を確立し、光学活性医薬品の発展にも貢献しました。彼の仕事は医薬品の量産だけでなく、分子模型や反応設計ソフトの基礎概念にも影響を与え、現代の創薬に直結しています。

ウッドワードの研究は、合成ルートの設計思想と反応選択性制御の両面で画期的だった。彼はターゲット分子の骨格を解析し、特定の官能基を「鍵点」として段階的に組み立てる戦略を示した。例えばキニーネ全合成では、キニナミド部とキヌクリジン部を事前に構築し、後半で不斉アルキル化とマイケル付加を組み合わせてカップリングした。ビタミンB12では、コリン環の構築に逐次環化と光化学反応を導入し、当時最大規模の国際共同研究を指揮した。これらの研究過程で蓄積された経験は、保護基の概念、段階的収率管理、反応条件の微調整など、「合成化学の言語」を体系化する礎となった。また、ペリ環状反応の対称性を理論的に説明するウッドワード・ホフマン則を提唱し、軌道相互作用を指針とする反応予測を可能にした。今日のコンピュータ支援合成計画(CASP)や触媒的不斉合成研究は、彼の成果に直接連なる。

ウッドワードの全合成的業績は、分子設計と反応工学を統合した系統的手法の実証である。彼のアプローチは、電子論的解析と立体化学的要求を統合したレトロシンセシスへと結実し、今日のPositional Disconnection法の原型となった。キニーネ合成では6-メトキシキナゾリン誘導体を鍵中間体とし、Smiles転位を利用してC9-C10結合を構築した。ビタミンB12プロジェクトではコベート連結による分割合成を採用し、光化学的A環縮合、Benzoin縮合を経由してコリンポルフィリン骨格を構築、最終的に5×10−5%域で収率を確保した。反応選択性制御には低温リチオ化、クラウンエーテル補助基、精密pH調整などを組み込み、当時としては前例の無い多段階プロセス管理を実現した。また、1965年のノーベル賞対象には含まれないが、彼がホフマンとともに提唱した軌道対称性則は、π遷移状態の対称変換を基盤にペリ環状反応の許容・禁制を予測する画期的理論であり、後の有機電子デバイス材料設計にも応用された。ウッドワードの研究群は、合成経路探索アルゴリズムのベンチマークとしても引用され、最新の機械学習モデルが高分子医薬を設計する際の訓練データセットを提供している。