呼吸で取り込んだ酸素は、最終的に細胞内のミトコンドリアで栄養素を燃やすために使われます。クレブス博士が解明したクエン酸回路（TCA回路）は、糖質・脂質・タンパク質が分解されて生じたアセチルCoAを出発点に、クエン酸→イソクエン酸など八つの化学反応を経て再びオキサロ酢酸に戻る閉じた経路です。この過程でNADHやFADH₂といった電子伝達体が作られ、最終的にATP合成へつながります。クエン酸回路の理解は、糖尿病やがんなど代謝性疾患の研究にも必須となり、新薬開発や栄養指導に広く応用されています。

クエン酸回路はアセチルCoAとオキサロ酢酸の縮合でクエン酸が生成することで始まり、二段階の酸化的脱炭酸反応を経てスクシニルCoAを生じ、最終的にオキサロ酢酸が再生される。生成された3分子のNADH、1分子のFADH₂、1分子のGTP（またはATP）は酸化的リン酸化系に電子を供給し、1周あたり約10分子のATPに相当するエネルギーを生む。回路は炭素骨格合成（アミノ酸、ヘム、脂肪酸）の出発点ともなる両性代謝（amphibolic）経路であり、その制御にはアロステリック調節やカルシウムイオン依存性脱リン酸化が関与する。クレブスの業績は生化学的パスウェイの概念を確立し、同位体トレーサーや分光分析法の発展を促した。

Krebsは筋組織スライスとマンオメーター測定を組み合わせ、有機酸添加によるO₂消費変動から触媒的なオキサロ酢酸再生を予測した。彼はさらにラット肝臓ミトコンドリア抽出液で中間体ごとの速度論的解析を行い、環状経路モデルを提唱した。その後のC-14標識アセテート追跡実験によりCO₂放出パターンが理論値と一致し、TCA cycle仮説が実証された。今日では補酵素濃度の変動、後期中間体のアセチル化、さらにはミトコンドリア‐細胞質間シャトルによるアノプレロティック供給が研究対象となり、クエン酸回路はシグナル伝達やエピジェネティクス修飾のプラットフォームとしても注目されている。