2012年ノーベル生理学・医学賞
受賞理由
成熟した細胞にリプログラミングによって多能性を付与できることの発見
受賞者
イギリス
日本
解説
私たちの体の細胞は、皮ふや筋肉などそれぞれの仕事を決められています。しかしガードン博士と山中博士は、一度役割を決められた細胞でも、特別な操作をすると赤ちゃんのような細胞に戻せることを示しました。ガードン博士はカエルの卵に別の細胞の核を入れ、オタマジャクシを作りました。山中博士は4つの遺伝子を皮ふの細胞に入れ、万能細胞（iPS細胞）を作りました。この発見のおかげで、病気の原因を調べたり将来こわれた臓器を直す方法を考えたりできるようになりました。身近な例で言うと、粘土で作った動物をもう一度やわらかくして別の形に作り直せるようなものです。
関連キーワード
多能性
多能性とは、胚のほぼすべての体細胞系譜に分化できる能力を指します。受精卵から内部細胞塊にかけての細胞やES/iPS細胞が代表例です。遺伝子発現ではOct4、Sox2、Nanogが中心となり、クロマチンは開いた状態を保っています。分子指標としてはAlkaline phosphatase活性やSSEA-1/4抗原が用いられます。多能性の維持と誘導は再生医療や疾病モデル作製で不可欠です。
細胞リプログラミング
細胞リプログラミングは、分化状態にある細胞を遺伝子導入や化学処理で初期化し、別の運命へ切り替える技術の総称です。体細胞核移植とOSKMによるiPS誘導が代表例です。リプログラミングではDNAメチル化除去、ヒストン修飾変換、三次元クロマチン再編成が段階的に進行します。効率は細胞種類、細胞周期、p53活性の影響を強く受けます。倫理上の課題が少ない点も特徴で、今後の創薬や個別化医療への応用が期待されています。
iPS細胞
iPS細胞は、山中因子の導入により体細胞から作られる人工多能性幹細胞です。ES細胞と同等の自己複製能と分化能を持ちますが、受精卵を使用しないため倫理的障壁が低いとされています。患者由来iPS細胞を分化させることで、疾患特異的な細胞モデルをin vitroで構築できます。また、HLA適合したiPS細胞バンクの整備が進み、臨床移植試験も開始されています。懸念点としてはゲノム不安定性、腫瘍形成、免疫原性があり、ベクター改良や品質評価が続けられています。
体細胞核移植
体細胞核移植（SCNT）は、分化細胞の核を除核卵に移植して全能性を回復させる手法です。ガードンのカエル実験やドリー羊の誕生が代表例で、クローニング技術の基盤となりました。卵細胞質中のリプログラミング因子がヒストン修飾とDNAメチル化を急速に書き換えることが知られています。移植効率は種やドナー細胞の状態に依存し、哺乳類では多くの発生異常が問題となります。SCNT研究は卵細胞質に存在するエピジェネティック消去機構の解析にも役立っています。
転写因子
転写因子はDNA上の特定配列に結合して遺伝子発現を制御するタンパク質群です。OSKMのように細胞運命決定に関わるものはマスター転写因子と呼ばれます。複数の転写因子が協調してエンハンサーを形成し、クロマチンリモデリング複合体を呼び込むことで転写を活性化または抑制します。突然変異や発現異常は発生異常やがんを引き起こすことがあります。機能解析にはChIP-seqやCUT&RUNなどのゲノムワイド法が用いられています。
エピジェネティックリプログラミング
エピジェネティックリプログラミングは、DNAメチル化やヒストン修飾など可逆的な化学修飾を再編成し、遺伝子発現パターンを初期化する過程です。発生初期や生殖細胞形成、SCNT、iPS誘導で顕著に起こります。TET酵素による5mC酸化、H3K27me3の除去、クロマチンアクセシビリティ変化が主要イベントです。不完全なリプログラミングは発生異常や低分化効率につながります。化学的阻害剤やCRISPR-dCas9エピジェネティックツールが研究に利用されています。