2018年ノーベル生理学・医学賞
受賞理由
免疫チェックポイント阻害因子の発見とがん治療への応用
受賞者
アメリカ合衆国
日本
解説
私たちの体には細菌やウイルスをやっつける免疫という働きがあります。でも免疫が強すぎると自分自身を攻撃してしまうので、「ブレーキ役」のスイッチが付いています。アリソン博士と本庶博士は、このブレーキを外す特別な方法を見つけました。その結果、眠っていた免疫が目を覚まし、がん細胞を攻撃できるようになったのです。これが“免疫チェックポイント阻害薬”と呼ばれる新しいがん治療につながりました。今は世界中で多くの患者さんがこの薬で命を救われています。
関連キーワード
免疫チェックポイント
T細胞の働きにブレーキをかける分子の総称で、CTLA-4やPD-1が代表例です。がんはこれらの分子を利用して免疫から逃れます。チェックポイントを阻害すると、抑えられていたT細胞が再び活性化します。免疫チェックポイント阻害薬はこの仕組みを応用した医薬品です。現在は新しいチェックポイント分子の探索も活発に行われています。
CTLA-4
細胞表面の免疫受容体で、B7-1/B7-2に高親和性で結合して共刺激を競合的に阻害します。アリソン博士はCTLA-4が負に働くことを示し、抗CTLA-4抗体イピリムマブを開発しました。CTLA-4阻害は主にリンパ節でのT細胞初期活性化と腫瘍内Treg除去を促進します。副作用として高頻度の自己免疫性大腸炎や下垂体炎が報告されています。それでも一部の難治性がんで長期寛解をもたらす重要な治療手段です。
PD-1
本庶博士が発見した“Programmed Death-1”はT細胞疲弊のマーカーであり抑制受容体です。リガンドはPD-L1/PD-L2で、多くの腫瘍細胞がPD-L1を過剰発現します。PD-1はITSMモチーフを介しSHP2をリクルートしてTCRシグナルを遮断します。抗PD-1抗体（例：ニボルマブ、ペムブロリズマブ）はTILの機能回復を引き起こし、高い奏効率と比較的低い毒性プロファイルを示します。不応答例ではβ2M欠失やJAK変異など抗原提示・IFN経路の欠損が関与すると考えられています。
がん免疫療法
外科・放射線・化学療法に続く“第4のがん治療”として位置付けられます。免疫チェックポイント阻害のほか、CAR-T細胞療法やがんワクチン、サイトカイン療法が含まれます。免疫療法は腫瘍特異性と記憶免疫により長期効果を期待できる点が特徴です。一方で自己免疫性副作用や治療費の高さが課題となっています。バイオマーカーを用いた適正患者選択と、複合的治療戦略が今後の研究の焦点です。
自己免疫
免疫系が自己組織を攻撃する状態で、免疫チェックポイント阻害薬の代表的副作用です。CTLA-4阻害では重篤な大腸炎、PD-1阻害では甲状腺炎や肺臓炎が比較的多く見られます。発症機序はTreg減少や自己抗原に対するT細胞活性化と考えられます。ステロイドや抗TNF抗体でコントロールされることが多いものの、治療中断を余儀なくされる例もあります。副作用管理は免疫療法成功の重要な鍵となっています。
腫瘍突然変異量
腫瘍に蓄積した体細胞変異の総数を示し、多いほど新規ネオ抗原が増え免疫応答が誘導されやすいとされます。臨床研究では高TMB患者でPD-1阻害薬の奏効率が有意に高いことが報告されています。ただしTMBが低くても応答例は存在し、単独指標としては完全ではありません。解析にはエクソームシーケンスやパネル検査が用いられます。複数バイオマーカーを組み合わせた統合指標が検討されています。