酵素は生体触媒として高い選択性を示し、反応生成物の三次元配置を厳密に決めます。コーンフォースは重水素や炭素-14などの同位体を分子内に組み込み、生成物の立体配置と出発物質中の原子位置を比較する手法を開発しました。その結果、コレステロールなどの生合成経路で、炭素鎖が回転せずに“面”ごと取り込まれることを示しました。この知見は、酵素反応のメカニズム解明だけでなく、不斉合成の設計指針にもなりました。また、薬の副作用原因となる異性体の混在を減らす技術革新につながり、創薬産業に大きな社会的インパクトを与えました。

コーンフォースはNMRや質量分析を駆使して位置選択的同位体標識体を解析し、エポキシスクアレン開環やアラキドン酸酸化など多段階反応の立体経路を追跡しました。彼が提案した“face-to-face”転位モデルは、プリンやステロイド骨格など多様な生合成で検証され、todayでも教科書的知見として引用されます。さらに、酵素活性部位が基質のキラリティーをどのように読み取るかについて、立体電子論に基づく説明を与えました。この研究は、遷移状態アナログ阻害剤の設計、エナンチオ選択的不斉水素化触媒の開発、さらには計算酵素設計へと波及しています。

コーンフォースは3HF-pyridine法で生成した特異的重水素標識体を用い、(R)-mevalonate→イソプレンユニット→スクアレン→ラノステロール→コレステロール経路の逐次的転位を解析した。重水素核のカップリング定数解析により、antiとsynのヒドリド移動様式を識別し、NADPH依存酸化還元の立体選択性を定量化した。また、酵素-基質複合体の立体化学的拘束をMarkov modelで評価し、遷移状態の立体配座エントロピーがエナンチオ選択性を支配することを示唆した。これらの成果はalgorithmetic chiral pool exploitationやBiocatalytic dynamic kinetic resolutionの理論的基盤を構築した。